Амиотрофия: симптомы, диагностика и лечение

Амиотрофия — это редкое нейродегенеративное заболевание, в результате которого происходит потеря нейронов, контролирующих мышцы, что приводит к прогрессирующей слабости и истощению мышц. Симптомы включают в себя ухудшение двигательных функций, мышечную слабость, атрофию и изменения в сенсорных функциях.

Диагностика амиотрофии включает в себя клинический осмотр, электромиографию и другие специализированные исследования. Лечение на данный момент неизлечимо, но проводятся терапии для смягчения симптомов и задержки прогрессирования болезни. Болезнь Мари Шарко, или боковой амиотрофии, является одной из форм этого заболевания, и в следующих разделах мы поговорим подробнее о причинах, проведении диагностики и современных методах лечения этого состояния.

Наследственная невральная амиотрофия (болезнь Шарко-Мари-Тута)

Что такое заболевание Шарко-Мари-Тут (БШМТ)? Согласно мировой статистике, БШМТ считается редким наследственным заболеванием, однако оно является наиболее распространенным наследственным заболеванием периферической нервной системы человека, от которого страдает около 1 человека из 2500.

Это заболевание было впервые описано в 1886 году французскими врачами Жан-Мартеном Шарко и Пьером Мари, а также английским врачом Говардом Генри Тутом. БШМТ приводит к повреждению периферических нервов и нарушению проводимости электрических импульсов от головного и спинного мозга к различным частям тела и органам, а В обратном направлении.

Болезни боковых спинномозговых мышц (БШМТ) относятся к категории наследственных заболеваний нервной системы (НБНС), которые прогрессируют медленно. Все НБНС — это заболевания, передающиеся из поколения в поколение или через поколение, вызванные генетическими или хромосомными мутациями.

При хромосомных мутациях возможно нарушение числа хромосом (удвоение, утроение, отсутствие) или изменение структуры хромосомы (делеции, инверсии, транслокации, дупликации). Генетические мутации приводят к изменениям в конкретных участках хромосом.

Изменения в ДНК могут проявляться как простые мутации, включающие одну последовательность, так и обмены между аллельными или неаллельными участками ДНК. Эти изменения способствуют возникновению моногенных заболеваний, которые представляют собой различные по клиническим проявлениям группы болезней. Одним из таких моногенных заболеваний нервной системы является наследственная невральная амиотрофия.

Большинство случаев врожденной заболеваемости нервной системы вызвано нарушениями функционирования или развития различных ее компонентов. Наиболее распространенные заболевания этой группы — болезни миелина и аксонов. Эти болезни обусловлены нарушениями структуры или функции белков, которые составляют миелин, оболочку аксона или оба этих элеменета. Все члены семьи, в которой у кого-то обнаружена врожденная заболеваемость нервной системы, должны пройти генетическое обследование. Очень важно определить, кто из них портит необходимый ген и, таким образом, может передать его потомству.

Выделены следующие типы наследования врожденной заболеваемости нервной системы:

1. автосомно-доминантное наследование (заражение дефектным геном от одного из родителей);
2. Наследование через дефектный ген от каждого родителя;
3. Наследование через дефектный ген на Х-хромосоме от одного из родителей.

Фенотипический полиморфизм приводит к различным клиническим признакам у членов одной семьи.

Классическая неврологическая симптоматика может проявляться разнообразными формами, атипичными проявлениями и стертыми клиническими симптомами. Наше исследование показало, что тяжелые прогрессирующие НБНС могут долгое время компенсироваться, и пациенты кажутся абсолютно здоровыми. Болезнь может начаться в разные периоды жизни (детство, подростковый возраст или от 35 до 60 лет) из-за различных причин. Человек узнает о своем заболевании только при его прогрессировании. Это основное требование для участия в нашем исследовании.

Группа пациентов: Это люди, у которых диагностирована болезнь Шарко-Мари-Тута на клиническом, нейрофизиологическом и генетическом уровнях. У больных должно быть прогрессирование наследственной патологии. Иногда декомпенсация приводит к тяжелой инвалидности из-за аутоиммунных нарушений или нейродегенеративных осложнений. Эти осложнения в основном вызваны формированием структурных мутаций в геноме и протеоме (удаления, инверсии, транслокации, дупликации) в гемопоэтических стволовых клетках (ГСК) как результат повреждений и разрывов ДНК. Таким образом, появление дополнительных мутаций в генах приводит к тяжелой инвалидности, деменции или смерти из-за аутоиммунного воспаления, дегенерации нервной ткани или ракового превращения тканей у пациентов с НБНС.

Принцип лечения. Необходимость решения данной проблемы обусловлена отсутствием эффективных методов лечения прогрессирования НБНС и возможностью повторных случаев в последующих поколениях. Основные надежды в лечении НБНС связаны с будущими технологиями геномного редактирования. Но что делать сегодня, когда заболевание продолжает прогрессировать?

Можно ли его остановить? Да, ответ на эти вопросы кроется в наших экспериментальных работах по восстановлению смертельных мутаций поврежденных ГСК с использованием природоподобной технологии гомологичной рекомбинации (равнозначной замены) мутантных участков ГСК на двухцепочечную ДНК (дцДНК) здорового донора. Молекулярные исследования по восстановлению смертельно поврежденных ГСК и МССК с большим количеством мутаций и повреждений ДНК, вызванных 3-5 кратной фатальной дозой ионизирующего облучения, привели к созданию природоподобной революционной инновационной биотехнологии восстановления и замены мутантных участков ДНК на аналогичные участки здоровой донорской ДНК в процессе деления ГСК больного с НБНС. Через лейкоцитоферез собираются собственные мононуклеарные клетки и ГСК пациента с НБНС, которые инкубируются с дцДНК здорового донора (разрешенная к клиническому применению в России лекарственная субстанция «ПАНАГЕН»). Часть этих восстановленных ГСК и мононуклеарных клеток периферической крови используется для возвращения этих восстановленных клеток в кровь, а другая часть применяется для восстановления поврежденных нервных клеток мозга через интратекальные инъекции этих клеток в спинной мозг.

Результат. Новые технологии, не могут полностью излечить все генетические заболевания человека, особенно такие сложные, как БШМТ. Впрочем, это и не является их главной задачей.

Однако они предоставляют реальные возможности остановить прогресс наследственных нервных заболеваний путем использования природоподобного молекулярного механизма гомологичной рекомбинации мутантных и поврежденных участков ДНК гена ГСК и гена МНК на донорской ДНК здорового человека. В некоторых случаях технология может также стабилизировать молекулярно-биологическую структуру нестабильного генома периферических нейронов, блокировать функции патологических клонов гена ГСК у больных с БШМТ и компенсировать их неврологическое и соматическое состояние. Эти новые методы позволяют предотвращать развитие декомпенсации различных форм БШМТ у здоровых членов семьи с наследственной отягощенностью путем сбора их собственных генетических клеток в период компенсации, что обеспечивает защиту от возможного прогрессирования наследственной болезни путем их возвращения в случае декомпенсации заболевания.

Симптомы Невральной амиотрофии Шарко–Мари–Тута:

Первые симптомы болезни чаще всего проявляются в возрасте от 15 до 30 лет, реже у детей дошкольного возраста. Начальными признаками заболевания являются слабость мышц и чрезмерная утомляемость в дальних частях нижних конечностей. Пациенты быстро устают при продолжительном стоянии и часто начинают ходить на месте, чтобы уменьшить усталость в мышцах (так называемый «симптом топтания»).

Реже заболевание начинается с нарушений чувствительности — болей, онемения, ощущения покалывания. Атрофия вначале проявляется в мышцах голеней и стоп. Обычно мышечная атрофия симметрична. В основном поражаются мелкие мышцы голеней и передняя большеберцовая мышца.

Из-за атрофии ноги резко сужаются в конечностях и принимают форму «перевернутых бутылок» или «ног аиста». Стопы деформируются и приобретают высокий свод. Парез изменяет походку больных, они ходят, поднимая ноги: ходьба на пятках невозможно.

Атрофия в руках проявляется спустя несколько лет после атрофических изменений в ногах, затрагивая мышцы тенара, гипотенара и мелкие мышцы кистей. Атрофия в кистях симметрична. В тяжелых случаях кисти приобретают форму «когтистых» или «обезьяньих». Мышечный тонус равномерно снижен в конечностях.

Рефлексы сухожилий меняются неравномерно: ахилловы рефлексы уменьшаются на ранних этапах заболевания, в то время как коленный рефлекс, рефлексы с трех- и двуглавой мышцы плеча остаются сохраненными в течение длительного времени. Нарушения чувствительности определяются нарушениями поверхностной чувствительности по периферическому типу («тип перчаток и носков»). Часто наблюдаются вегетативно-трофические нарушения — гипергидроз и гиперемия кистей и стоп. Интеллект обычно сохраняется.

Прогрессирование. Заболевание развивается медленно. Прогноз в большинстве случаев благоприятен.

Диагностика Невральной амиотрофии Шарко–Мари–Тута

Для установления диагноза необходимо проанализировать генеалогические данные (аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный, рецессивный связанный с Х-хромосомой тип наследования), клинические особенности (атрофия дистальных отделов конечностей, нарушение чувствительности по типу полиневрита, медленное прогрессирование), данные электромиографии (снижение скорости проведения импульсов по чувствительным и двигательным волокнам периферических нервов) и в некоторых случаях нервной биопсии.

Необходимо провести дифференциальную диагностику с Дистальной миопатией Говерса-Веландера, Наследственной дистальной спинальной амиотрофией, Миотонической дистрофией, Периферическими нейропатиями, Интоксикационными, Инфекционными полиневритами и другими заболеваниями.

Классификация болезни Шарко-Мари-Тута

Из-за около 40 мутаций, затрагивающих более 20 различных генов, генетическая классификация очень разнообразна и обширна. По данным морфологии и электромиографии существуют три основных типа болезни Шарко-Мари-Тута:

• демиелинизирующий тип, характеризующийся разрушением миелиновой оболочки и снижением скорости проведения импульса (СПИ) по срединному нерву;
• аксональный тип, с нормальной или слегка сниженной СПИ по срединному нерву, из-за поражения аксонов;
• промежуточный тип, характеризующийся пограничными значениями скорости проведения импульса.

Такая классификация позволяет сузить круг поиска при генетической диагностике, так как определенные мутации имеют свои клинические проявления.

Диагностика болезни Шарко-Мари-Тута

Признаки невральной амиотрофии могут быть выявлены на основе перечисленных клинических симптомов. Для точной диагностики используется электромиография и электронейрография, а также проводятся лабораторные анализы, которые помогают исключить другие заболевания нервно-мышечной системы.

Всем пациентам с типичными симптомами рекомендуется молекулярно-генетическая диагностика для поиска характерных мутаций, связанных с болезнью Шарко-Мари-Тута.

Классификация

В соответствии с электронейромиографическими признаками (медианный уровень проводимости двигательного нерва, MNCV), БШМТ принято делить на:

• демиелинизирующий тип (с уменьшением скорости проводимости нервного импульса, MNCV)
• аксональный тип (с нормальной скоростью проводимости импульса, MNCV>38 м/с)
• промежуточный тип (DI-CMT, с промежуточным значением скорости проводимости, MNCV между 25 и 45 м/с)

В каждой категории наследование может быть аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным или Х-сцепленным.

Ниже представлена упрощенная «рабочая» классификация моторно-сенсорных полинейропатий (таблица 1), наиболее распространенные варианты БШМТ (таблица 2), а также развернутая схема с указанием клеточной локализации белков (в нейронах и шванновских клетках), мутации в генах которых вызывают БШМТ (рис 1).

Вот здесь представлена актуальная классификация полинейропатий, связанных с нарушением двигательных и чувствительных функций [1].

Информация 2. Основные причины генетической подвижности молочно-желудочковой тубулярной нейропатии и их клинические особенности [2].

Группа генетической подвижности и соответствующий ген

Наследственный материал, скорость электрической проводимости, клинические показатели

Генетическая подвижность 1А (дублирование PMP22)

Автосомно-доминирующая форма наследования, наиболее распространенная среди всех случаев генетической подвижности, самая частая среди форм демиелинизации, MNCV 15-35 м/с для верхних конечностей

Генетическая подвижность Х1 (мутация GJB1)

Х-связанная форма наследования, средняя скорость электрической проводимости, инсультоподобные эпизоды или изменения в белом веществе головного мозга, феномен «расщепленной руки» (атрофия мышц кистей с одной стороны)

Генетическая подвижность 1В (мутация MPZ)

Автосомно-доминантная форма наследования, демиелинизирующий моторный тип, синдром Ади (медленно расширяющийся зрачок, диссоциация реакций зрачка на свет и на аккомодацию)

Генетическая подвижность 2A (мутация MFN2)

Наследование происходит по типу аутосомно-доминантного, это связано с моторной аксональной дистрофией и атрофией зрительного нерва.

Илл. 1. Белки, мутации которых вызывают БШМТ. Показана связь белков с различными структурами нейронов и шванновских клеток [3].

Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа и наследственная нейропатия с подверженностью параличам от сдавления представляют собой аутосомно-доминантные периферические нейропатии, вызванные дупликацией / делецией в гене PMP22.

Болезнь Шарко-Мари-Тута 1А типа

Самым распространенным видом заболевания является тип 1А БШМТ, который относится к демиелинизирующей сенсорно-моторной нейропатии и составляет примерно 60-70% всех случаев. Это связано с дупликацией участка короткого плеча 17 хромосомы (17р11.2-12), на котором располагается ген PMP22, отвечающий за периферический миелиновый белок 22 (PMP22).

Главным компонентом миелиновой оболочки является белок PMP22, который составляет около 2-5% миелина в периферической нервной системе. Шванновские клетки преимущественно производят этот белок. Увеличение копийности гена PMP22 приводит к увеличению количества белка, однако у пациентов с БШМТ 1А типа концентрация PMP22 может варьироваться с течением времени, иногда достигая нормальных значений. Это может быть объяснено чередующимися периодами демиелинизации и ремиелинизации, которые характерны для этого заболевания. При пролиферации Шванновских клеток образуются так называемые «луковые кольца».

Такие изменения приводят к нарушениям структуры и функции миелиновой оболочки, в частности, к замедлению проведения нервных импульсов по периферическим моторным и чувствительным нервам.

Иллюстрация 2. БШМТ 1А. Уникальные особенности структуры нейронов. В одном случае миелиновая оболочка является необычайно тонкой по сравнению с размерами аксона (тонкая стрелка). В другом случае аксон окружен пролиферацией шванновских клеток (жирная стрелка).

Шкала измерения: 4 мкм [4].

Симптомы типа БШМТ 1А обычно проявляются на первом-третьем десятилетии жизни.

В начальной стадии заболевания пациенты жалуются на слабость и подворачивание стоп, трудности при беге и прыжках. Симптоматика включает симметричную, медленно прогрессирующую дистальную мышечную слабость в нижних и затем верхних конечностях.

Из-за дистрофических изменений в мышцах икроножной ноги форма стопы напоминает перевернутую бутылку от шампанского, волосатого аиста или галифе. Основной признак – деформация стопы в виде «фридрейховских», полых, эквиноварусных форм, а также по типу pes cavus («свисающая стопа») с высоким сводом и молоткообразной деформацией пальцев. Из-за поражения разгибателей и абдукторов стопа свисает, у всех пациентов наблюдается перонеальный тип ходьбы («степпаж»). Также происходит деформация кистей в виде «когтистой лапы».

Часто симптомы нейромицита проявляются в форме снижения чувствительности к боли, температуре и вибрации в конечностях, что напоминает «перчатки» и «носки». Возможны болезненные мышечные сокращения (крампи), парестезии, сенситивная атаксия. Также нередки вегетативные расстройства, такие как гипергидроз и цианоз кистей и стоп. При проведении электронейромиографии практически всегда обнаруживается снижение скорости проведения импульсов через двигательные нервы нижних конечностей (10-30 м/с). Типично медленное прогрессирование этого типа нейромицита без тяжелой инвалидизации.

Изображение 3. Изменение формы голеней и стоп у людей, страдающих бронхо-сосудистым мочевиным токсикозом.

На изображении 4 показана атрофия мышц голени и стопы, а также деформация стопы в соответствии с типом Фридриха

Изображение 5. Стопы и голени страдают мышечной гипотрофией. Формируется деформация стопы в соответствии с синдромом Фридрейха

Иллюстрация 6. Органы движения аиста, их структура напоминает «перевернутую бутылку»

Пункт 7. Сокращение межкостных мышц, увеличение сухожильного узора на кистях. Изменение дистальных фаланг кистей в виде «когтистой лапы»

Наследственная нейропатия с подверженностью параличам от сдавления (ННППС)

(ННППС) представляет собой заболевание, вызванное мутацией гена PMP22. По различным оценкам, распространенность ННППС варьируется от 7 до 16 случаев на 100 000 человек, но эти цифры могут быть занижены из-за недостаточной диагностики. В отличие от БШМТ 1А типа, вызванной дупликацией гена PMP22, ННППС вызвана делецией этого гена. Эта мутация приводит к уменьшению количества производимого белка, что нарушает структуру миелиновой оболочки и замедляет проведение нервных импульсов.

PMP22 – ассоциированная ННППС является аутосомно-доминантным заболеванием.

ННППС проявляется рецидивирующими транзиторными параличами и парезами, вызванными сдавлением периферических нервов. Часто ННППС начинается с безболевой сенсорно-моторной нейропатии только в одном периферическом нерве, обычно в возрасте около 20-30 лет. Особенность этого заболевания заключается в том, что нервные волокна повреждаются из-за незначительного сжатия — короткого давления при опирании на локти/скрещивании ног/переноске рюкзака, маленькой травмы или стандартной физической нагрузки. Чаще всего поражаются структуры, расположенные близко к костям — малоберцовый, локтевой нервы, также часто возникает синдром запястного канала из-за сдавления срединного нерва. В пораженной области возникают онемение и покалывание, а затем развивается слабость и частичная атрофия мышц, управляемых этими нервами.

Симптомы могут быть различными — от легких до очень серьезных. В общем, симптомы этого заболевания очень похожи на симптомы других нейропатий, таких как БШМТ. Однако в половине случаев симптомы могут полностью исчезнуть в течение нескольких дней или месяцев.

Что такое амиотрофия — симптомы, диагностика и лечение. Болезнь Мари Шарко

Периферическая мышечная атрофия, известная как болезнь Шарко-Мари-Тута, является наиболее распространенной формой генетически обусловленных невропатий, относящейся к числу наиболее часто встречающихся наследственных заболеваний. Ее распространенность составляет 3,8 случаев на 100 000 человек.

Это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, которое проявляется в 83% случаев. Аномальный ген, ответственный за эту патологию, находится в локусе 17р11.2. Продуктом этого гена является протеин Р22 периферического миелина. Однако гораздо более редко встречается НМСН типа I с аутосомно-рецессивным наследственным типом, вызванным дефектом гена в локусе Xql3.1, что приводит к нарушению синтеза белка коннексин-32.

У детей картина клинических проявлений болезни Шарко-Мари-Тута в большинстве случаев не проявляется до подросткового возраста. Тем не менее, у некоторых детей нарушения походки наблюдаются уже в раннем детстве, в возрасте двух лет. Большеберцовый и малоберцовый нервы поражаются сначала и более выражено, чем другие нервы.

Дети, страдающие этим заболеванием, могут ощущаться неуклюжими, часто спотыкаются и падают. Появление симптомов может быть отсрочено до шестого десятилетия жизни.

Мышцы передней поверхности голени атрофируются, что придает ноге характерную форму. Мышечная атрофия сопровождается прогрессирующей слабостью этих мышц, в результате чего тыльное сгибание стопы затруднено, и в последствии развивается симптом свисающей стопы. Поражение бывает двусторонним, но может быть легкая асимметрия.

При денервации внутренних мышц стопы возможно возникновение pes cavus (когтистой лапы), что может привести к нарушению походки. Атрофия мышц предплечий и кистей обычно не так выражена, как атрофия мышц нижних конечностей. Однако с прогрессированием заболевания возможно контрактура лучезапястных суставов и пальцев рук, что в свою очередь может привести к образованию когтистой лапы. Слабость проксимальных мышц проявляется на поздних стадиях заболевания и обычно имеет умеренное выражение. Также поражаются аксиальные мышцы.

Перонеальная мышечная атрофия характеризуется медленным прогрессированием на протяжении всей жизни, однако в некоторых случаях двигательные нарушения быстро усугубляются в течение нескольких лет. У большинства пациентов сохраняется способность к ходьбе и нормальная продолжительность жизни, несмотря на необходимость использования ортопедических приспособлений для стабилизации голеностопных суставов.

Основным повреждением является поражение крупных миелинизированных нервных волокон, которые передают информацию о проприоцептивной и вибрационной чувствительности, возможно, снижая болевой и температурный порог. У некоторых детей могут возникать жалобы на покалывание или жжение в стопах, но боль возникает редко. Из-за уменьшения мышечной массы нервы становятся особенно уязвимыми для травмы или сдавливания. Вегетативные проявления могут включать нарушение вазомоторного контроля, что приводит к появлению красных пятен или бледности кожи стоп, которые при этом ощущаются необычно холодными.

При пальпации нервы часто имеют утолщения. Утрачены сухожильные рефлексы в дистальных частях конечностей. Не наблюдается поражения черепных нервов. Функция органов таза не нарушена. При вегетативной невропатии отсутствует поражение сердца, ЖКТ и мочевого пузыря.

Лабораторные исследования и диагностика болезни Шарко-Мари-Тута у детей

Скорость проведения возбуждения по двигательным и чувствительным нервам значительно снижена, порой достигая всего 20% обычного значения. Если заболевание выявлено у новых пациентов без семейной истории, необходимо проверить обоих родителей и изучить скорость проведения возбуждения по нервам.

Для подтверждения диагноза обычно не требуется ЭМГ и мышечная биопсия, но эти методы позволяют выявить признаки множественных циклов денервации и реиннервации. Уровень КФК в крови соответствует норме. В случае СМЖ возможно повышение уровня белка, отсутствует цитоз.

Разработан точный метод молекулярно-генетической диагностики на основе анализа крови.

Детское лечение болезни Шарко-Мари-Тута. Главной проблемой является стабилизация голеностопных суставов. На начальных этапах болезни часто помогает использование жесткой обуви высотой до середины голени, особенно при ходьбе по неровной поверхности, например по льду, снегу или камням.

При развитии слабости мышц, отвечающих за тыльное сгибание стопы, возможно применение легких пластиковых шин для фиксации задней части голеностопного сустава и нижней части стопы. Они надеваются под носки и невидимы, что особенно удобно для пациентов. В случае появления симптома свисающей стопы может потребоваться применение внешних ортопедических фиксаторов в области нижней части ноги. По некоторым показаниям может быть рассмотрена возможность хирургического укрепления голеностопного сустава.

Для предотвращения травматических повреждений ног необходимо принимать меры. В случае развития компрессионной невропатии, рекомендуется использовать мягкие подушки под голенями или между ними во время сна. Появление парестезии в виде жжения в стопах встречается редко, и ее симптомы часто устраняются приемом фенитоина и карбамазепина. На данный момент не разработано медикаментозное лечение, способное остановить или замедлить прогрессирование заболевания.

Перонеальная мышечная атрофия — это форма аксонального типа заболевания. Его клинические проявления напоминают НМСН типа I, но прогрессирование происходит медленнее, а двигательные нарушения менее выражены. При ЭМГ наблюдается денервация мышц. Биопсия икроножного нерва показывает преимущественно аксональную дегенерацию, в отличие от демиелинизации и луковичных разрастаний из шванновских клеток, характерных для НМСН типа I. Аномальный ген находится на хромосоме 1 в локусе 1р35-р36. Это заболевание отличается от НМСН типа I, хотя оба заболевания наследуются по аутосомно-доминантному типу.