Атаксия Фридрейха: симптомы, причины и методы лечения болезни

Атаксия Фридрейха — это редкое генетическое заболевание, которое приводит к нарушениям координации движений. Симптомы болезни включают дезориентацию, неустойчивость при ходьбе, нервное возбуждение и ухудшение зрения.

Лечение атаксии Фридрейха направлено на симптоматическую терапию и поддержание пациента. Физиотерапия, лечение лекарствами и рекомендации по образу жизни могут помочь улучшить качество жизни пациента.

В следующих разделах статьи мы подробнее рассмотрим генетические особенности атаксии Фридрейха, методы диагностики и современные подходы к лечению этого редкого заболевания. Узнаем, какие факторы могут повысить риск развития данного заболевания и какие меры предосторожности помогут снизить вероятность его возникновения.

Что такое атаксия Фридрейха. Симптомы и лечение болезни Фридрейха

Атаксия Фридрейха, также известная как спинно-мозжечковая атаксия, относится к четвертой категории заболеваний с повторением тринуклеотидов. Это заболевание передается по типу аутосомно-рецессивного наследования, в отличие от болезни Гентингтона, миотонической дистрофии и синдрома ломкой Х-хромосомы.

Обычно это заболевание обнаруживается в детском возрасте и характеризуется неправильностью движений конечностей, нарушениями речи, уменьшенными или отсутствующими сухожильными рефлексами, снижением стерео- и вибрационного чувства, кардиомиопатией, сколиозом и деформацией стоп. В большинстве случаев атаксия Фридрейха вызвана расширением совершенно другого тринуклеотидного повтора — AAG, находящегося на этот раз в интроне гена, который кодирует митохондриальный белок фратаксин, участвующий в обмене железа.

У здоровых особей количество повторов колеблется от 7 до 34 копий, в то время как у больных обычно их от 100 до 1200. Повторение внутри интрона приводит к нарушению нормальной экспрессии гена фратаксина. Поскольку атаксия Фридрейха является рецессивным наследственным заболеванием, для проявления болезни необходимо недостаточное выражение обоих аллелей. Фактически 1-2% пациентов с атаксией Фридрейха являются компаундными гетерозиготами, у которых один аллель содержит частую мутацию интрона в виде повторов AAG, а другой — другую нуклеотидную мутацию.

При анализе заболевания Гентингтона (а также других нейродегенеративных полиглутаминовых заболеваний) в сравнении с синдромом ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофией и атаксией Фридрейха можно выделить некоторые общие черты, но также обнаружить множество отличий. Несмотря на то, что во всех четырех типах заболеваний представлена экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов, у полиглутаминовых заболеваний происходит экспансия в кодирующем регионе, содержащем от 40 до 120 копий CAG, в то время как повторы при синдроме ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофии и атаксии Фридрейха включают триплеты с другими нуклеотидами, содержат сотни тысяч повторяющихся триплетов и располагаются в нетранслируемых участках генов FMR1, DPPK и FRDA соответственно.

Все четыре заболевания характеризуются пермутациями, которые могут увеличить риск развития полной мутации. У родословных доминантных и X-сцепленных болезней (болезнь Гентингтона, синдром ломкой Х-хромосомы и миотоническая дистрофия) также наблюдается антиципация. Однако количество повторов в аллелях пермутации при болезни Гентингтона и миотонической дистрофии составляет 29-35, что намного меньше, чем при синдроме ломкой Х-хромосомы.

Носители пермутации могут развить клинически значимое заболевание при синдроме ломкой Х-хромосомы, но они остаются здоровыми при болезни Гентингтона и миотонической дистрофии. Экспансия аллелей пермутации преимущественно происходит у женщин при атаксии Фридрейха, миотонической дистрофии и синдроме ломкой Х-хромосомы; наибольшие экспансии, вызывающие раннее начало болезни Гентингтона, происходят в мужских половых клетках.

Наконец, уровень митотической неустойчивости при синдроме ломкой Х-хромосомы, миотонической дистрофии и атаксии Фридриха намного выше, чем у болезни Гентингтона, и приводит к значительно большей изменчивости в числе повторов, обнаруживаемых среди клеток одной и той же ткани и между другими соматическими тканями у одного и того же больного.

Клинические проявления

Мутации в гене FXN не всегда немедленно проявляются клиническими симптомами атаксии Фридриха. Болезнь может оставаться незамеченной десятилетиями, однако обычно первые признаки появляются в течение первого десятилетия жизни. Начальные симптомы включают нарушение походки и координации движений.

Пациент жалуется на неуверенность, шаткость и неуклюжесть в движениях, а также отмечает частые падения. Позже могут появиться нарушения движений верхних конечностей и тремор. Среди других симптомов атаксии Фридриха можно выделить:

• снижение силы в мышцах ног;
• речевые расстройства;
• ухудшение слуха;
• потеря рефлексов;
• нарушение функции яичников;
• парезы и параличи;
• потеря памяти;
• сахарный диабет;
• гипогонадизм;
• атрофия зрительного нерва.

Кроме того, патология сопровождается разнообразными нарушениями работы сердца, такими как аритмия, а в серьезных случаях — сердечная недостаточность. У пациентов с атаксией Фридрейха часто наблюдаются деформации костей.

Атаксия Фридрейха: Пренатальная ДНК-диагностика18 000 ₽14 рабочих дней

Атаксия Фридрейха — одно из множества наследственных случаев атаксии. Первые признаки появляются обычно в возрасте 1-2 десятилетий. Они проявляются сочетанием типичных неврологических и экстраневральных симптомов.

Диагностика атаксии Фридрейха

В некоторых случаях установить точный диагноз может быть сложно. Пациент может посещать невролога, кардиолога, ортопеда или других специалистов длительное время, и они не всегда могут подозревать атаксию Фридрейха. Для выявления характерных изменений необходимо пройти комплексное обследование, включающее следующие методы:

• МРТ головного мозга или позвоночника;
• нейрофизиологическое тестирование;
• электронейрография;
• электромиография;
• магнитная стимуляция.

Генетическое обследование имеет большое значение в диагностике атаксии Фридрейха. С его помощью можно обнаружить мутацию в гене FXN и точно подтвердить наличие заболевания.

Причины возникновения

Наследственность атаксии Фридрейха описывается как аутосомно-рецессивная. Патология развивается из-за мутаций в гене FRDA, который был открыт относительно недавно, в 1996 году. Однако ранее ученым удалось определить его местоположение — на 9 хромосоме между 13 и 21 сегментом длинного плеча. Ген FRDA отвечает за синтез белка фратаксин.

Этот белок участвует в выводе железа из пространства вокруг митохондрий. Если функция фратаксина нарушена из-за его дефицита, это приводит к повреждениям клеток из-за свободных радикалов. Поэтому атаксия Фридрейха рассматривается как одна из форм митохондриальной болезни, связанной с нарушениями в ядерном гене.

Процесс мутации заключается в динамическом изменении повторов аминокислот — гуанин-аденин-аденин. У здорового человека количество этих повторов может варьироваться от 7 до 35. У людей, страдающих болезнью Фридрейха, количество этих повторов в среднем составляет 100 (и может достигать 1700 и более).

Нарушение функциональной активности гена FRDA является главной причиной развития атаксии Фридрайха.

Наибольшее количество фратаксина наблюдается в кардиомиоцитах, клетках спинного и головного мозга, а также скелетных мышцах. Болезнь Фридрайха обусловливает значительно более низкий уровень измененного белка в тканях. При нарушении работы гена особенно страдают задние и боковые столбы спинного мозга, задние корешки, субкортикальные структуры, кора мозжечка и большие полушария.

Клинические проявления

Первые признаки заболевания обычно появляются в возрасте от 10 до 20 лет, зачастую во время подросткового периода. Однако диагноз «атаксия Фридрейха» может быть поставлен только через несколько лет.

Синдром атаксии Фридрейха включает в себя неврологические (преимущественно) и вненевральные признаки болезни.

Преобладание экспрессии фратаксина в ЦНС является основным фактором, вызывающим основные симптомы наследственной атаксии Фридрейха. Комплекс симптомов при этом заболевании включает в себя:

• Синдром возбуждения сосудистой атаксии;
• Синдром чувствительной атаксии;
• Синдром нарушения глубокой чувствительности (батианестезия);
• Синдром пареза конечностей;
• Патологические признаки на стопах.

Симптомы проявляются как статической, так и динамической формой. В начале заболевания преобладает неуклюжая походка, неловкость в движениях нижних конечностей. Пациенты шатаются, передвигаются неуклюже, часто спотыкаются. Подобные проявления усиливаются при отсутствии контроля над зрением и в темноте. Динамическая форма проявляется через крупноразмашистый нистагм, адиадохокинез, дисметрию, ошибки в выполнении координационных тестов, скандированной речи и другие нарушения, связанные с мозжечком.

Патологические изменения в задних столбах спинного мозга и разрушение проводящих путей Голля и Бурдаха приводят к потере глубокой чувствительности, особенно мышечно-суставной и вибрационной. Поражение боковых столбов соответственно проявляется патологическими признаками в виде симптомов Бабинского, Гордона, Шеффера, Оппенгейма для разгибательной группы, а также симптомов Россолимо, Бехтерева, Жуковского для сгибательной группы.

Долговременное присутствие симптомов чувствительных нарушений приводит к развитию афферентных парезов, сначала в нижних, а затем в верхних конечностях. Постепенное снижение рефлексов заменяется их полным отсутствием. В то же время наблюдается увеличение гипотонии мышц. На поздних стадиях болезни Фридриха наблюдаются парезы и выраженная гипотрофия мышц дистальных отделов конечностей. Пациенты теряют способность к самообслуживанию и нуждаются в посторонней помощи для передвижения.

Помимо синдромов, которые развиваются из-за поражения центральной нервной системы, атаксия Фридрейха имеет дополнительные клинические критерии. Они возникают из-за вовлечения в патологический процесс органов и систем, в которых Высока экспрессия гена FRDA. В клинической картине болезни можно выделить:

• Синдром кардиомиопатии. Обычно прогредиентный. Чаще всего встречается гипертрофическая форма патологии кардиомиоцитов;
• Скелетные деформации. Проявляются сколиоз, искривления кистей и стоп. Характерным признаком патологии считается специфическая деформация стопы – стопа Фридрейха с высоким изогнутым сводом и особым положением пальцев. Отмечается переразгибание пальцев в основных фалангах и их сгибание в дистальных (смотри фото);
• Отклонения в работе эндокринной системы (нарушения функции поджелудочной железы, неполная активность половых желез, другие проблемы с гормонами);
• Заболевание — катаракта.

Деформации костей, похожие на стопу Фридрейха, возможны не только при атаксии Фридрейха, но также при медленно прогрессирующих полинейропатиях, семейной параплегии Штрюмпеля и других наследственных заболеваниях.

Диагностика

Заболевание Фридрейха — это генетическое заболевание, поэтому его наследственность не всегда можно проследить. Диагноз болезни ставится на основе неврологических симптомов и дополнительных критериев.

Точный диагноз можно поставить только после ДНК-анализа и обнаружения дефекта в 9-й хромосоме.

Для инструментальной диагностики болезни Фридрейха также используется нейровизуализация, включая магнитно-резонансную томографию. При сканировании спинного и головного мозга обнаруживаются изменения нервной ткани.

Исследование распознавания заболевания Фридриха в период до рождения может быть выполнено с восьмой недели беременности. Если есть подозрения на наследственное заболевание, то в период с 8 по 12 недель проводится анализ хромосом плодного пузыря. В более поздний период (16-24 недели) для ДНК-анализа используется амниотическая жидкость как материал.

Интересные факты

1. Генетический дефект, который вызывает атаксию Фридрейха, воздействует на ген FXN, который кодирует белок, необходимый для поддержания функции митохондрий. Митохондрии являются «электростанциями» клеток, и дефект в FXN приводит к уменьшению производства энергии и накоплению железа в нервной системе.
2. Симптомы атаксии Фридрейха, как правило, проявляются в детском возрасте, в среднем около 10 лет. Они могут включать нарушение координации, неуклюжесть при ходьбе, проблемы с речью и задержку развития.
3. Атаксия Фридрейха не поддается полному излечению, но существует ряд методов лечения, которые могут помочь замедлить прогрессирование заболевания. К ним относятся физиотерапия, трудотерапия, логопедия и лекарственные средства для контроля мышечных спазмов и улучшения сердечной функции.
4. USMLE Step 1 – Биохимия: Атаксия Фридрейха

Фридрихов атаксия — редкое генетическое заболевание, которое влияет на нервную систему, вызывая проблемы с координацией движений и равновесием. Люди, сталкивающиеся с этим заболеванием, отмечают его постепенное развитие и влияние на их жизнь. Причиной этого является нарушение работы определенных генов, отвечающих за передачу нервных импульсов. На данный момент не существует специального лечения для атаксии Фридриха, но проводятся исследования по созданию новых методов терапии, направленных на замедление развития болезни и улучшение качества жизни пациентов.

ЛЕЧЕНИЕ АТАКСИИ ФРИДРЕЙХА

Терапия не способствует полному восстановлению пациента, но она помогает остановить прогрессирование и распространение заболевания. После успешного лечения пациент сможет долгое время вести привычный образ жизни, однако в конечном итоге ему придется следовать особому режиму.

Лечение проходит в три этапа, включающих медикаментозную терапию, направленную на три различные фазы мозга, чтобы смягчить давление на важные ткани мозга. В целях улучшения самочувствия пациентам назначаются витаминные уколы, а также инъекции ботулотоксина.

Важное значение в процессе лечения имеет лечебная физкультура, которую назначает врач. В клиниках есть специальные кабинеты, где специалисты занимаются физкультурой с пациентами.

Симптомы атаксии Фридрейха

Как правило, симптомы атаксии Фридрейха начинают проявляться у человека до двадцати лет. В редких случаях болезнь может проявиться после тридцати лет. Обычно атаксия Фридрейха развивается до 25 лет. Она начинается с неврологических нарушений и характеризуется прогрессированием патологического процесса с увеличением его клинических проявлений.

Симптомы атаксии Фридрейха включают нарушения ходьбы и равновесия. В этот период пациенты отмечают появление шаткости и неуверенности при ходьбе. Их походка становится неуклюжей, они часто спотыкаются и падают. Затем появляется нарушение координации движений рук, тряска рук и изменения почерка.

Постепенно появляются слабость в ногах, нарушения речи (дизартрия) и снижение слуха (тугоухость). У пациентов с атаксией Фридрейха речь замедляется и становится непонятной.

При неврологическом обследовании у пациентов с атаксией Фридрейха выявляется мозжечковая и сенсорная атаксия. Пациент не может удержать равновесие в позе Ромберга, не проходит пяточно-коленную пробу, делает ошибки при пальце-носовой пробе. Результаты ухудшаются при закрытых глазах, так как зрение частично компенсирует недостаток координации.

Первым признаком атаксии Фридриха является исчезновение рефлексов ахиллова и коленного сухожилия. Особенностью является наличие симптома Бабинского — разгибание большого пальца стопы при раздражении наружным краем подошвы. Иногда разгибание большого пальца сопровождается раздвижением остальных пальцев стопы. Симптом Бабинского указывает на поражение пирамидного пути, ответственного за двигательную активность.

Прогрессирование атаксии Фридрейха характеризуется полным отсутствием рефлексов, нарушением чувствительности, снижением мышечного тонуса, слабостью и атрофией мышц нижних конечностей. В последних стадиях заболевания поражение распространяется на верхние конечности, что приводит к потере самообслуживания, возможным появлением тазовых нарушений и деменции. В редких случаях атаксия Фридрейха сопровождается проблемами со слухом, нистагмом и атрофией зрительных нервов.

Фридрайхова атаксия проявляется экстраневральными клиническими симптомами, в 90% случаев сопровождается поражением сердечной мышцы — кардиомиопатией. Это приводит к возникновению аритмии (экстрасистолии, пароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии) и сердечной недостаточности. Также характерны различные костные деформации.

Наиболее типичной является «стопа Фридрейха» с чрезмерно высоким и вогнутым сводом, согнутыми дистальными фалангами пальцев и разогнутыми основными фалангами. Также отмечается сколиоз, косолапость, деформации пальцев рук и ног. Атаксия Фридрейха также часто сочетается с сахарным диабетом, инфантилизмом, гипогонадизмом, дисфункцией яичников. Иногда у пациентов обнаруживается катаракта.

Диагностика

Обнаружить заболевание Фридрейха бывает сложно, особенно если атаксия начинается с внешних проявлений. Некоторые пациенты в течение нескольких лет могут обслуживаться у кардиолога из-за проблем с сердцем или у ортопеда из-за сколиоза, прежде чем обратиться к неврологу из-за неврологических симптомов.

Для диагностики атаксии Фридрейха используются МРТ и нейрофизиологические тесты. МРТ головного мозга позволяет выявить атрофию продолговатого мозга и моста, а также мозжечка. При МРТ позвоночника обнаруживается уменьшение поперечника спинного мозга и его атрофические изменения.

Для определения «атаксии Фридрейха» КТ головного мозга не является достаточно информативным методом. Ее результаты могут показать характерные изменения только в поздних стадиях заболевания. В ранней стадии атаксии Фридрейха КТ может выявить лишь незначительную атрофию мозжечка.

Для изучения проводящих путей используется транскраниальная магнитная стимуляция, а для исследования периферических нервов — электронейрография и электромиография. При этом атаксия Фридрейха характеризуется умеренным снижением потенциалов действия по двигательным нервам в сочетании с значительным снижением проводимости по чувствительным волокнам, иногда даже до полного исчезновения.

С целью выявления экстраневральных проявлений атаксии Фридрайха необходимо провести дополнительные исследования сердечно-сосудистой, эндокринной и опорно-двигательной систем. Для этого проводится консультация кардиолога, ортопеда, офтальмолога и эндокринолога; анализ крови на уровень сахара и глюкозо-толерантный тест, изучение гормонального фона; проводится ЭКГ, нагрузочные тесты, УЗИ сердца; а также рентгенография позвоночника.

Важную роль в установлении диагноза «атаксия Фридрайха» играет медико-генетическое консультирование и комплексная (прямая и косвенная) диагностика ДНК. Эти процедуры проводятся на образцах крови пациента, его биологических родителей, а также кровных братьев и сестер. Во время беременности атаксия Фридрайха у плода может быть выявлена при помощи ДНК-диагностики ворсин хориона на 8-12 неделе или амниотической жидкости на 16-24 неделе.

Для того чтобы выявить атаксию Фридрейха, необходимо провести дифференциальную диагностику с фуникулярным миелозом, опухолью мозжечка, нейросифилисом, обменными наследственными заболеваниями (болезнью Ниманна-Пика, болезнью Краббе, синдромом Луи-Бар, наследственным дефицитом витамина Е), рассеянным склерозом.

Причины атаксии Фридрейха

Основой болезни являются генетические нарушения, связанные с изменением в 9-й хромосоме, что приводит к нарушению или недостатку фратаксина — белка, ответственного за перенос железа в митохондрии.

Наследственная атаксия Фридрейха передается аутосомно-рецессивным способом. Передача генетического дефекта возможно при условии, что оба родителя являются носителями, и ребенок получает два дефективных гена одновременно. Нарушение транспортной функции белка приводит к избыточному содержанию железа внутри клеток, накоплению свободных радикалов, что ведет к разрушению клеток. Особенно чувствительны к этому сердечно-сосудистые клетки, нейронные клетки, клетки поджелудочной железы, нейроны. Нарушение функции описанных клеточных единиц увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, диабета, дефектов скелета, вызывает нарушение роста организма и слепоту.

Атаксия Фридрейха: симптомы

Первые симптомы болезни и их заметные проявления становятся очевидными в возрасте от 20 до 30 лет. С возрастом ситуация ухудшается, и отклонения продолжают прогрессировать. Симптомы атаксии включают следующие нарушения:

• нарушение координации движений. Человек теряет уверенность в походке: спотыкается и неуклюже двигается. Позднее добавляются нарушения координации движений верхних конечностей, невозможность выполнять точные и аккуратные действия

• нарушение речевых функций. Человек теряет способность ясно и точно выражать свои мысли словами

• снижение мышечных рефлексов. Уменьшается мышечная чувствительность в области суставов, снижается мышечный тонус, развивается слабость в конечностях

• поражение зрения и слуха. Развитие глухоты, паралич глазных мышц — типичные проявления атаксии Фридрейха